Tre anni dopo la scoperta di Ubar, Nathan Drake si è lasciato alle spalle il mondo dei cacciatori di tesori, sposandosi con Elena Fisher e lavorando come recuperatore di rifiuti urbani sommersi, trascorrendo così uno stile di vita più sedentario. Eppure le circostanze vogliono che egli ritorni nel giro a causa dell'improvvisa ricomparsa del fratello Samuel "Sam" Drake.